- 【藥品名稱】
通用名稱：纈沙坦膠囊
英文名稱：Valsartan Capsules
漢語拼音：Xieshatan Jiaonang - 【成份】纈沙坦
- 【性狀】本品為硬膠囊，內(nèi)容物為白色或類白色顆?；蚍勰?。
- 【適應(yīng)癥】
纈沙坦適用于各類輕至中度高血壓，尤其適用于對ACE抑制劑不耐受的患者。 - 【規(guī)格】（1）40mg?。?）80mg （3）160mg
- 【用法用量】推薦劑量：本品80mg或160mg，每天一次。劑量與種族、年齡、性別無關(guān)。可以在進(jìn)餐時(shí)或空腹服用(見[藥代動力學(xué)])。建議每天在同一時(shí)間用藥(如早晨)。
用藥2周內(nèi)達(dá)確切降壓效果，4周后達(dá)最大療效。降壓效果不滿意時(shí)，可加用利尿劑。
老年人通常不需要調(diào)整起始劑量。
輕中度腎功能損害患者無需調(diào)整起始劑量。重度腎功能損害(肌酐清除率＜30ml/min)見[禁忌]。
非膽管源性、無膽汁淤積的輕中度肝功能損害患者無需調(diào)整劑量。對于重度肝功能損害患者沒有可供推薦的劑量。
肝、腎功能損害患者使用本品需要加強(qiáng)監(jiān)測。
纈沙坦可以與其他抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用。 - 【不良反應(yīng)】本藥的總體不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相似。臨床應(yīng)用中曾觀察到的不良反應(yīng)主要有：頭痛、頭暈、病毒感染、上呼吸道感染、咳嗽、腹瀉、疲勞、鼻炎、背痛、惡心、咽炎及關(guān)節(jié)痛。不良反應(yīng)的發(fā)生率與劑量和治療時(shí)間長短無關(guān)，與性別、年齡或種族無關(guān)，尚未知此反應(yīng)是否與本品治療有因果關(guān)系。
化驗(yàn)指標(biāo)：
本藥偶可引起血紅蛋白和血球壓積減少。在臨床對照試驗(yàn)中，服用本藥的患者出現(xiàn)血球壓積和血紅蛋白明顯降低，分別為0.8％和0.4％，安慰劑組為0.1％。
服用本藥與服用ACE抑制劑，出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥的患者分別為1.9%和1.8%。
在臨床對照試驗(yàn)中，服用本藥的患者發(fā)生明顯的血肌酐、血鉀及總膽紅素升高者分別為0.8％，4.4％和6％，而ACE抑制劑組分別為1.6％，6.4％和12.9％。
服用本藥的患者偶有肝功能指標(biāo)升高。
本藥治療原發(fā)性高血壓患者時(shí)無需監(jiān)測特殊的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。 - 【禁忌】已知對本品過敏者禁用；妊娠和哺乳期婦女禁用。
- 【注意事項(xiàng)】1．低鈉或血容量不足的患者：
嚴(yán)重缺鈉和（或）血容量不足的患者（如因服用大劑量利尿藥），在使用纈沙坦開始治療時(shí)，可能發(fā)生癥狀性低血壓。因此，在使用本藥前須糾正低鈉或低血容量狀況。
如果發(fā)生低血壓，須使患者仰臥，必要時(shí)用生理鹽水靜脈注射。短暫的低血壓反應(yīng)并不防礙進(jìn)一步治療，因此一旦血壓穩(wěn)定便可進(jìn)行繼續(xù)治療。
2．肝功能損傷患者：
約70％的纈沙坦以原形從膽汁排除；纈沙坦不經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，因而其全身性影響與肝功能低下無關(guān)，所以非膽道性或非膽汁瘀積形肝功能不全患者無需調(diào)整劑量；而膽汁型肝硬化或膽道梗阻患者的纈沙坦清除率降低（AUCS較高），這些患者服用纈沙坦時(shí)應(yīng)特別慎重。
3．腎功能損傷患者：
由于纈沙坦腎清除率只占總血漿清除率的30％，故其全身性影響與腎功能之間沒有關(guān)系，腎功能不全患者服用本品無需調(diào)整劑量。
抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)后，敏感患者可能有腎功能改變。對于腎功能依賴腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)活性的患者（如嚴(yán)重的充血性心力衰竭患者），用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑治療，可能導(dǎo)致尿少癥和／或進(jìn)行性氮血癥及（罕見）急性腎功能衰竭和／或死亡。因此，嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率＜10ml/min）患者應(yīng)慎重用藥。
12名因單側(cè)腎動脈狹窄而致的腎性高血壓患者短期服用纈沙坦，腎血流動力學(xué)、血肌酐或血尿素氮無明顯變化。對單側(cè)或雙側(cè)腎功脈狹窄患者未進(jìn)行長期使用纈沙坦的研究。由于影響腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的藥物有可能使單側(cè)或雙側(cè)腎動脈狹窄患者的血肌酐或血尿素氮升高，故為安全起見，應(yīng)注意監(jiān)測患者的這些指標(biāo)。
4．藥物相互作用：
臨床試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)本藥與下列藥物間有臨床意義的相互作用：西米替丁、華法林、呋塞米、地高辛、阿替洛爾、吲哚美辛、氫氯噻嗪、氨氯地平、格列本脲。
本藥與細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)的代謝誘導(dǎo)劑或抑制劑一般無臨床意義的相互作用。體外試驗(yàn)表明本藥與其他血漿蛋白結(jié)合率高的藥物如雙氯芬酸、呋塞米及華法林無血漿蛋白結(jié)合方面的相互作用。
與保鉀利尿劑（如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利）、鉀制劑或含鉀的鹽代用品合用時(shí)，可使血鉀升高。若必須同用，應(yīng)注意監(jiān)測。
5．藥物過量：
雖然無本藥過量的經(jīng)驗(yàn)，但其可能出現(xiàn)的主要癥狀是明顯的低血壓。如果是在服藥后不久發(fā)生，可采用催吐治療，否則可按常規(guī)采用靜脈滴注生理鹽水。
本品與血漿蛋白結(jié)合率高，故不太可能經(jīng)透析被清除。 - 【孕婦及哺乳期婦女用藥】準(zhǔn)備妊娠的婦女應(yīng)禁用纈沙坦膠囊。
- 【兒童用藥】本品用于兒童和青少年(18歲以下)的有效性和安全性尚無相關(guān)研究。
- 【老年用藥】臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，老年人(≥65歲和≥75歲)服用纈沙坦后未觀察到療效或安全性的明顯差異，但是，不能排除某些老年患者對本品可能更敏感。
- 【藥物相互作用】已對本品與以下藥物的相互作用進(jìn)行了研究：西米替丁、華法令、呋噻米、地高辛、阿替洛爾、吲哚美辛、氫氯噻嗪、氨氯地平和格列本脲，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的藥物相互作用。
由于纈沙坦幾乎不經(jīng)過代謝，臨床沒有發(fā)現(xiàn)與誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的藥物發(fā)生相互影響。
雖然纈沙坦大部分與血漿蛋白結(jié)合，但是體外實(shí)驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)它在這一水平與其他血漿蛋白結(jié)合藥物(如雙氯芬酸、呋塞米、華法令)發(fā)生相互作用。
鉀：纈沙坦與腎素血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑、保鉀利尿劑(如螺內(nèi)脂、氨苯喋啶、阿米洛利)、鉀補(bǔ)充劑、含鉀的鹽替代品或其他能增加血鉀濃度的藥物(肝素等)合用時(shí)，可導(dǎo)致血鉀濃度升高和引起心力衰竭患者血清肌酐升高。因此，聯(lián)合用藥時(shí)需要注意監(jiān)測血清鉀。
非甾體類抗炎藥(NSAIDs)包括選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑(COX-2)：當(dāng)同時(shí)服用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和非甾體類抗炎藥，會降低抗高血壓作用。此外，對于老年患者、血容量減少患者(包括接受利尿劑治療者)、或有腎功能損害者，同時(shí)使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和非甾體類抗炎藥，可能會使腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)升高。因此，對于正在使用非甾體類抗炎藥的患者，如要開始或調(diào)整纈沙坦的治療，應(yīng)監(jiān)測腎功能。
鋰劑：有報(bào)告顯示聯(lián)合使用鋰劑與ACE抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(包括纈沙坦膠囊)，可引起可逆性血清鋰濃度升高和鋰中毒。因此，合并用藥期間建議小心監(jiān)測血清鋰濃度水平。如果同時(shí)使用利尿劑，鋰中毒的風(fēng)險(xiǎn)可能會隨著纈沙坦膠囊的使用進(jìn)一步增加。
轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：人肝臟組織進(jìn)行的一項(xiàng)體外研究結(jié)果表明，纈沙坦是肝臟攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP1B1和肝臟外排性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MRP2的底物。合并使用攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(例如，利福平，環(huán)孢霉素)或者外排性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(例如，利托那韋)可能會增加纈沙坦的全身暴露量。
雙重阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)：與單藥治療比較，聯(lián)合使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、ACE抑制劑、或阿利吉侖從而對RAS系統(tǒng)進(jìn)行雙重阻斷，會使低血壓、高鉀血癥、腎功能異常(包括急性腎功能衰竭)的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，對聯(lián)合應(yīng)用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(包括纈沙坦膠囊)與ACE抑制劑或阿利吉侖應(yīng)當(dāng)非常慎重。當(dāng)聯(lián)合使用本品與其他阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物，應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測血壓、腎功能和電解質(zhì)。
不能在糖尿病患者合用本品與阿利吉侖。避免在腎功能損害(肌酐清除率＜60ml/min)的患者聯(lián)合使用本品與阿利吉侖。 - 【藥物過量】 服用本品過量可能導(dǎo)致顯著的低血壓，這可能會引起意識水平降低，循環(huán)衰竭和(或)休克。若服藥時(shí)間不長，應(yīng)該催吐治療，否則常規(guī)治療給予生理鹽水靜脈輸注。血液透析不能清除纈沙坦。
- 【藥理毒理】藥理作用
腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活劑是血管緊張素Ⅱ，是由血管緊張素Ⅰ在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)作用下形成的。血管緊張素Ⅱ與各種組織細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合。它有多種生理效應(yīng)，包括直接或間接參與血壓調(diào)節(jié)。血管緊張素Ⅱ是一種強(qiáng)力縮血管物質(zhì)，具有直接的升壓效應(yīng)，同時(shí)還可促進(jìn)鈉的重吸收，刺激醛固酮分泌。
纈沙坦是一種口服有效的特異性血管緊張素(AT)Ⅱ受體拮抗劑，它選擇性作用于AT1受體亞型，產(chǎn)生對血管平滑肌和腎上腺等的藥理作用。AT2受體亞型與心血管效應(yīng)無關(guān)。纈沙坦對AT1受體沒有任何部分激動劑的活性。纈沙坦與AT1受體的親和力比AT2受體強(qiáng)20000倍。
ACE將血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，并降解緩激肽。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑-纈沙坦對ACE沒有抑制作用，不引起緩激肽或P物質(zhì)的潴留，所以不會引起咳嗽。纈沙坦對其他已知的在心血管調(diào)節(jié)中起重要作用的激素受體或離子通道無影響。
纈沙坦降低升高的血壓，同時(shí)不影響心率。對大多數(shù)患者，單劑口服2小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生降壓效果，4～6小時(shí)達(dá)作用高峰，降壓效果維持至服藥后24小時(shí)以上。重復(fù)給藥時(shí)，治療2～4周后達(dá)最大降壓療效，并在長期治療期間保持療效。與噻嗪類利尿劑合用可進(jìn)一步顯著增強(qiáng)降壓效果。突然終止纈沙坦治療，不引起高血壓“反跳”或其他臨床不良事件。在對高血壓患者進(jìn)行的多劑量研究中，纈沙坦對總膽固醇、空腹甘油三酯、空腹血糖和尿酸水平?jīng)]有明顯影響。
毒理研究
遺傳毒性
纈沙坦Ames試驗(yàn)、中國倉鼠V79細(xì)胞基因突變試驗(yàn)、中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
大鼠經(jīng)口給予纈沙坦劑量達(dá)200mg/kg/天，未見對雌性和雄性大鼠生育力的明顯不良影響，為人體最大推薦劑量(按體表面積計(jì)算，體重60kg，人體給藥劑量為320mg/天)的6倍。妊娠小鼠和妊娠大鼠經(jīng)口給予纈沙坦劑量達(dá)600mg/kg/天，妊娠兔經(jīng)口給藥劑量達(dá)10mg/kg/天，未見對子代生長發(fā)育的明顯影響。妊娠大鼠在器官形成期、妊娠晚期和哺乳期間經(jīng)口給予母體毒性(體重增加值和攝食量降低)劑量的纈沙坦600mg/kg，可見胚胎體重、胎仔出生體重和存活率明顯降低，胎仔發(fā)育遲緩。妊娠兔的胚胎-胎仔毒性(如胚胎吸收、整窩丟失、流產(chǎn)和胎仔低體重)與纈沙坦劑量為5mg/kg/d和10mg/kg/d時(shí)的母體毒性(發(fā)生死亡)有關(guān)。NOAEL值在小鼠、大鼠和兔分別為600mg/kg/d、200mg/kg/d和2mg/kg/d，分別相當(dāng)于人體最大推薦劑量(按體表面積計(jì)算，體重60kg，人體給藥劑量為320mg/d)的9倍、6倍和0.1倍。
致癌性
小鼠和大鼠摻食法給予纈沙坦劑量分別達(dá)160和200mg/kg/天，連續(xù)給藥2年，未見致癌性，分別為人體最大推薦劑量(按體表面積計(jì)算，體重60kg，人體給藥劑量為320mg/天)的2.6和6倍。 - 【藥代動力學(xué)】吸收：口服纈沙坦一種藥物后2～4小時(shí)血漿濃度達(dá)峰值。本品的平均絕對生物利用度為23%。進(jìn)食時(shí)服用纈沙坦，使AUC減少48%，但是無論是否進(jìn)食時(shí)服用，8小時(shí)后的血藥濃度相似。AUC減少對臨床療效無明顯影響，本品可以進(jìn)餐時(shí)或空腹服用。
分布：靜脈給藥后纈沙坦的穩(wěn)態(tài)分布容積約為17升，表明纈沙坦不廣泛分布到組織中。纈沙坦絕大部分(94～97%)與血清蛋白(主要是白蛋白)結(jié)合。
生物轉(zhuǎn)化：大部分纈沙坦不會發(fā)生生物轉(zhuǎn)化，只有約20%的纈沙坦會轉(zhuǎn)化為代謝物。血漿中存在羥基代謝物，但濃度很低(低于纈沙坦AUC的10%)。該代謝物沒有藥理學(xué)活性。
清除：纈沙坦以多指數(shù)衰變動力學(xué)代謝(α相半衰期＜1小時(shí)，終末半衰期約9小時(shí))。纈沙坦主要經(jīng)糞便(約占83%)和尿(約占13%)以原型排泄。靜脈給藥后，纈沙坦的血漿清除率約為2L/h，腎清除率為0.62L/h(約占總清除率的30%)。纈沙坦的半衰期為6小時(shí)。
在研究的劑量范圍內(nèi)，纈沙坦藥代動力學(xué)曲線呈線性。重復(fù)給藥時(shí)，纈沙坦的藥代動力學(xué)特征與單次給藥相似；每天服用一次時(shí)，纈沙坦很少引起蓄積，在男性和女性中，血漿濃度相似。
與肝血流量(30升/小時(shí))相比，血漿清除速度相對較慢(大約2升/小時(shí))。
特殊臨床情況下的藥代動力學(xué)
老年人：與青年志愿者相比，一些老年人(＞65歲)纈沙坦全身組織濃度稍增高，但無臨床意義。
腎功能損害患者：由于纈沙坦僅有30%從腎排泄，腎功能與纈沙坦系統(tǒng)暴露量間無明確相關(guān)性。因此，輕-中度腎功能損害患者不需要調(diào)整劑量(嚴(yán)重腎功能損害見[禁忌])。尚未見關(guān)于血液透析患者的研究，但鑒于纈沙坦與血清蛋白高度結(jié)合，不大可能經(jīng)透析清除。
肝功能損害患者：大約70%的纈沙坦以原型經(jīng)膽汁排泄，纈沙坦不經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，因此，纈沙坦系統(tǒng)暴露量與肝功能不全無關(guān)。對非膽管源性、無淤膽的輕中度肝功能不全患者，不必調(diào)整劑量。膽汁性肝硬變或膽道梗阻患者，纈沙坦的AUC增加約1倍(見[注意事項(xiàng)]) - 【貯藏】遮光，密封，在30℃以下保存。
- 【包裝】7粒/版/小盒。
- 【有效期】24個(gè)月
- 【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】中國藥典
如有問題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
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