- 【藥品名稱】
通用名稱：格列美脲膠囊
英文名稱：Glimepiride Capsules
漢語拼音：Geliemeiniao Jiaonang - 【成份】格列美脲
- 【性狀】本品為膠囊劑，內(nèi)容物為白色粉末。
- 【適應(yīng)癥】
2型糖尿病。 - 【規(guī)格】2mg。
- 【用法用量】遵醫(yī)囑口服用藥。對于糖尿病患者，格列美脲或任何其它降糖藥物都無固定劑量，必須定期測量空腹血糖和糖化血紅蛋白以確定患者用藥的最小有效劑量；測定糖化血紅蛋白水平以監(jiān)測患者的治療效果。通常起始劑量：在初期治療階段，格列美脲的起始劑量為1～2mg每天一次，早餐時(shí)或第一次主餐時(shí)給藥。那些對降糖藥敏感的患者應(yīng)以1mg每天一次開始，且應(yīng)謹(jǐn)慎調(diào)整劑量。格列美脲與其它口服降糖藥之間不存在精確的劑量關(guān)系。格列美脲最大初始劑量不超過2mg。通常維持劑量：通常維持劑量是1～4mg每天一次，推薦的最大維持量是6mg每天一次。劑量達(dá)
- 【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng):
嘔吐、腹痛、腹瀉均有報(bào)導(dǎo)，但安慰劑對照試驗(yàn)的發(fā)生率小于1%。有報(bào)導(dǎo)轉(zhuǎn)氨酶升高，但很少有膽汁性黃疸發(fā)生。
皮膚反應(yīng):
過敏性皮膚反應(yīng)的發(fā)生率小于1%，表現(xiàn)為瘙癢、紅斑、蕁麻疹樣、麻疹樣或斑丘疹樣皮損等。上述皮膚反應(yīng)可能僅短暫出現(xiàn)，即使繼續(xù)使用格列美脲也可能自行消失。如果皮膚反應(yīng)持續(xù)存在，應(yīng)該停藥。有報(bào)導(dǎo)使用磺酰脲類藥物的患者發(fā)生遲發(fā)性的血卟啉癥和光敏性反應(yīng)。
血液反應(yīng):
有報(bào)導(dǎo)使用磺酰脲類藥物會(huì)引起白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、溶血性貧血、再生障礙性貧血和各類血細(xì)胞減少癥。
代謝反應(yīng):
有報(bào)導(dǎo)使用磺酰脲類藥物的患者發(fā)生肝性卟啉癥，但是還沒有使用格列美脲引起這類反應(yīng)的報(bào)導(dǎo)。有關(guān)格列美脲和所有其他磺酰脲類藥物所引起的低鈉血癥均有報(bào)道，最常見的發(fā)生在合并使用其他藥物治療的患者，或處于引起低鈉血癥的狀態(tài)，或抗利尿素（ADH）的釋放增加的情況。
其它反應(yīng):
使用格列美脲的患者會(huì)發(fā)生視力調(diào)節(jié)變化、視力模糊，被認(rèn)為與血糖變化有關(guān)，且在治療初始較明顯，這種情況也可見于未經(jīng)治療的糖尿病患者，可通過治療而減少。在格列美脲的安慰劑對照試驗(yàn)中，視力模糊發(fā)生率在安慰劑組為0.7%，格列美脲組為0.4%。 - 【禁忌】1．已知對格列美脲有過敏史者禁用。2．糖尿病酮癥酸中毒伴或不伴昏迷者禁用，這種情況應(yīng)用胰島素治療3．孕婦、分娩婦女、哺乳期婦女禁用。
- 【注意事項(xiàng)】一、增加心血管事件死亡率的特別警告：
據(jù)國外文獻(xiàn)資料報(bào)導(dǎo)，與單純飲食治療或飲食加胰島素治療比較，口服降糖藥物的應(yīng)用與心血管事件死亡率增高有關(guān)。這個(gè)警告基于UGDP（University Group Diabetes Program）的一個(gè)長期的預(yù)期臨床治療研究，這項(xiàng)研究是用來評價(jià)降糖藥對預(yù)防和延遲2型糖尿病患者血管并發(fā)癥的作用。有823例患者被隨機(jī)分配到四個(gè)治療組中一組（Diabetes,19 Supp 2:747-830,1970）。
UGDP報(bào)導(dǎo)經(jīng)飲食加固定劑量甲苯磺丁脲治療（1.5g/每天）5-8年的患者，其心血管事件死亡率是單純飲食治療患者的約2~0.5倍。由于心血管事件死亡率的升高而中斷了甲苯磺丁脲的使用，總死亡率顯著升高尚未被觀察到。這樣就限制了研究整體死亡率增高的機(jī)會(huì)，盡管這些結(jié)果有爭議，但UGDP的研究為這個(gè)警告提供了足夠的依據(jù)。應(yīng)該告訴患者使用格列美脲的潛在危險(xiǎn)、益處以及治療選擇模式。
盡管這項(xiàng)研究只涉及一個(gè)磺酰脲類藥物（甲苯磺丁脲），但考慮這類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用模式十分近似，從安全方面考慮這個(gè)警告也適用于這類藥物的其他口服降糖藥。
二、一般的注意事項(xiàng)
1、對于2型糖尿病，控制飲食和運(yùn)動(dòng)是初始的治療方法。
2、控制熱量、減輕體重和運(yùn)動(dòng)對肥胖型糖尿病患者是必要的。適當(dāng)?shù)娘嬍晨刂坪瓦\(yùn)動(dòng)對控制血糖和改善高血糖癥狀方面是有效的。除了有規(guī)律的體力活動(dòng)外，心血管危險(xiǎn)因素一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)采取措施予以糾正。
3、醫(yī)生和患者除了考慮飲食和運(yùn)動(dòng)療法外，應(yīng)考慮應(yīng)用格列美脲，且不應(yīng)該把格列美脲視為飲食和運(yùn)動(dòng)療法的替代和避免飲食控制的便利途徑。此外，單純飲食控制和運(yùn)動(dòng)療法降低血糖是暫時(shí)的，因此要求短期服用格列美脲。
4、在維持治療方案中，如果不能有效地降低血糖，格列美脲的單純治療應(yīng)該中斷。應(yīng)根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)來判斷。
5、對于無癥狀病人采用格列美脲治療，有效控制2型糖尿病患者的血糖對預(yù)防長期糖尿病所致心血管和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥方面的作用尚未被確認(rèn)。然而，控制糖尿病和并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT）表明糖化血紅蛋白和血糖的控制與胰島素依賴型患者的視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)系統(tǒng)病變和腎病的降低有關(guān)。
6、低血糖反應(yīng)：所有的磺酰脲類藥物均可導(dǎo)致低血糖反應(yīng)。選擇合適的病人和劑量、正確的用藥對避免低血糖反應(yīng)是重要的。腎功能損害的患者對格列美脲低血糖效應(yīng)可能更敏感。推薦起始劑量1mg每天一次，以后適量調(diào)整劑量。虛弱或營養(yǎng)不良的患者和有腎上腺、垂體或肝功能不全的患者，對于降糖藥物引起低血糖的反應(yīng)尤其敏感。老年患者和那些服用b-受體阻滯劑或其他交感神經(jīng)拮抗劑的患者，低血糖反應(yīng)難于識(shí)別。當(dāng)熱量攝入不足、大量或長時(shí)間劇烈運(yùn)動(dòng)后，當(dāng)飲酒或幾種降糖藥物聯(lián)合使用，低血糖反應(yīng)更易發(fā)生。
7、血糖失控：當(dāng)一個(gè)生活有規(guī)律的糖尿病患者處于應(yīng)激狀態(tài)，如發(fā)熱、創(chuàng)傷、感染、外科手術(shù)時(shí)，可發(fā)生血糖失控。這時(shí)有必要在使用格列美脲的同時(shí)加用胰島素，甚至單用胰島素治療。任何口服降糖藥物，包括格列美脲的患者，經(jīng)過一段時(shí)間的治療，血糖降到要求水平后，其有效性會(huì)降低，這可能是糖尿病在進(jìn)一步加重或者是對藥物反應(yīng)性降低。這種現(xiàn)象稱為繼發(fā)性失效，以區(qū)分初次給藥的原發(fā)性失效。此時(shí)可以實(shí)施格列美脲與胰島素的聯(lián)合應(yīng)用。二者的聯(lián)合應(yīng)用增加了低血糖發(fā)生的機(jī)會(huì)。
8、患者須知：
應(yīng)讓患者了解格列美脲的潛在危險(xiǎn)、益處以及治療選擇方式。也應(yīng)告訴患者堅(jiān)持飲食、運(yùn)動(dòng)療法和按時(shí)測血糖的重要性。應(yīng)向患者及家屬解釋低血糖的危險(xiǎn)。它的癥狀和治療方法，也應(yīng)解釋原發(fā)性和繼發(fā)性失效的可能。
9、實(shí)驗(yàn)室的檢查：
應(yīng)定期監(jiān)測空腹血糖以判斷療效，通常每3~6個(gè)月監(jiān)測糖化血紅蛋白來更精確地評價(jià)長期血糖控制。
10、尚無格列美脲對兒童患者的安全性和有效性的研究，故不推薦兒童應(yīng)用格列美脲。
11、老年人、虛弱和營養(yǎng)不良的患者或肝腎功能不全的患者初始劑量、劑量上調(diào)和維持量應(yīng)慎重以避免低血糖反應(yīng)。
12、接受其他口服降糖藥物的患者：
當(dāng)患者使用的其他磺脲類藥物需改為格列美脲時(shí)，無須過渡期。當(dāng)從原較長半衰期的磺脲類藥物（如氯磺丙脲）轉(zhuǎn)為格列美脲時(shí)，因藥物有潛在的交叉效應(yīng)，須在1~2周內(nèi)嚴(yán)密觀察患者的低血糖現(xiàn)象。 - 【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦、分娩婦女、哺乳期婦女禁用本品。
- 【兒童用藥】目前尚無本品用于兒童的研究資料。
- 【老年用藥】在老年患者中使用的初始劑量、劑量上調(diào)和維持量應(yīng)慎重考慮，以避免出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。
- 【藥物相互作用】磺脲類的低血糖反應(yīng)可由某些藥物觸發(fā)。這些藥物包括非甾體類抗炎藥和其他蛋白結(jié)合率很高的藥物，如水楊酸鹽、磺脲、氯霉素、香豆素、丙磺舒、單胺氧化酶抑制劑、(-腎上腺素受體阻滯劑。當(dāng)這些藥物與格列美脲合用時(shí)，應(yīng)密切觀察患者的低血糖情況；當(dāng)接受格列美脲治療患者不用上述藥物時(shí)，應(yīng)密切觀察患者的血糖失控。
某些導(dǎo)致低血糖的藥物可導(dǎo)致血糖失控，這些藥物包括噻嗪類和其它利尿劑、皮質(zhì)類固醇、酚噻嗪、甲狀腺制劑、雌激素、口服避孕藥、苯妥英類、煙酸、擬交感神經(jīng)藥和異胭肼，當(dāng)這些藥物與格列美脲合用時(shí)，應(yīng)密切觀察血糖失控的癥狀，當(dāng)這些藥物從接受格列美脲治療的患者撤退時(shí)，應(yīng)密切觀察低血糖情況。
阿司匹林（1g一天三次）和格列美脲聯(lián)合應(yīng)用可導(dǎo)致格列美脲平均AUC降低34%。因此，平均CL/f升高34%，平均Cmax降低4%。血糖和血清C肽水平不受影響，也未見低血糖癥狀出現(xiàn)。臨床試驗(yàn)的綜合資料沒有證據(jù)顯示當(dāng)阿司匹林和其他水楊酸鹽聯(lián)合使用時(shí)，會(huì)產(chǎn)生臨床上有害的相互作用。
單劑量口服4mg格列美脲無論和西米替?。?00mg一天一次）還是和雷尼替?。?50mg一天二次）聯(lián)用，對格列美脲的吸收和代謝都無顯著影響，其低血糖癥狀無差異。臨床試驗(yàn)的綜合資料沒有證據(jù)顯示和H2受體拮抗劑聯(lián)合使用會(huì)產(chǎn)生臨床上有害的相互作用。
心得安（40mg一天三次）和格列美脲的聯(lián)合使用，會(huì)顯著提高格列美脲的Cmax、AUC和T1/2，分別達(dá)到23%、22%和15%，降低CL/f達(dá)18%，然而，尿中M1和M2回收率無變化。在健康人接受心得安和安慰劑，對于格列美脲的藥效學(xué)反應(yīng)幾乎一樣。2型糖尿病患者的臨床試驗(yàn)綜合資料沒有證據(jù)顯示和(-受體阻滯劑聯(lián)合使用會(huì)產(chǎn)生臨床上的有害相互作用。然而，如果應(yīng)用(-受體阻滯劑時(shí)應(yīng)告訴患者有發(fā)生低血糖的可能。
格列美脲（4mg一天一次）和單劑量（25mg）消旋華法林聯(lián)合使用，對于健康人不改變右旋和左旋華法林對映體的藥代動(dòng)力學(xué)特征。據(jù)觀察華法林的血清蛋白結(jié)合率沒有變化。格列美脲的治療會(huì)產(chǎn)生輕微的但統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著意義的華法林藥效學(xué)反應(yīng)的降低。凝血酶原時(shí)間（PT）曲線下平均面積和最大凝血酶原時(shí)間（PT）值降低在格列美脲治療中非常小（分別為3.3%和9.9%）無臨床意義。
正常人服用2mg格列美脲對于血糖、胰島素、C肽和血漿胰高糖素的反應(yīng)在聯(lián)合應(yīng)用雷米普利（一種ACE抑制劑）5mg一天一次時(shí)不受影響，未見低血糖癥狀2型糖尿病患者的臨床試驗(yàn)綜合資料未有證據(jù)顯示與ACEI的聯(lián)合應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生臨床有害的藥物相互作用。
口服咪康唑和口服降糖藥之間可導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖。通過靜脈注射，局部、陰道給藥的咪康唑是否也會(huì)發(fā)生此現(xiàn)象仍不清楚。由細(xì)胞色素P450IIC9代謝的藥物包括苯妥英、雙氯滅痛、布洛芬、萘普生、甲滅酸等其他藥物和格列美脲有潛在的藥物相互作用。
盡管未進(jìn)行特殊的相互作用研究，臨床試驗(yàn)綜合資料無證據(jù)顯示與鈣通道阻滯劑、雌激素、非甾體抗炎藥、磺酰脲類和甲狀腺素聯(lián)合使用會(huì)產(chǎn)生臨床有害的藥物相互作用。 - 【藥物過量】包括格列美脲的磺脲類藥物過量用藥會(huì)導(dǎo)致低血糖。不伴有意識(shí)喪失的輕微低血糖癥狀或神經(jīng)學(xué)上發(fā)現(xiàn)的低血糖癥狀，可經(jīng)過口服葡萄糖治療，并調(diào)整藥物的劑量和/或進(jìn)餐的方式作有效糾正。繼續(xù)密切監(jiān)測直至醫(yī)生確信患者脫離危險(xiǎn)，有昏迷、癲癇發(fā)生或其他神經(jīng)學(xué)上損害的嚴(yán)重低血糖反應(yīng)很少發(fā)生，一旦發(fā)生需立即住院實(shí)施醫(yī)療急救。如果確診或懷疑低血糖昏迷，應(yīng)給予患者立即快速靜脈注射50%葡萄糖溶液，而后持續(xù)靜脈滴注10%葡萄糖溶液，以保持血糖水平高于100mg/dl。至少在24～48小時(shí)內(nèi)嚴(yán)密監(jiān)測患者，因?yàn)榕R床恢復(fù)后低血糖可能再發(fā)生。
- 【藥理毒理】藥理作用：本品屬磺酰脲類口服降血糖藥，其降血糖作用的主要機(jī)理是刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素，可能也與提高周圍組織對胰島素的敏感性有關(guān)，但與其他磺酰脲類降糖藥一樣，本品長期服用的降血糖機(jī)理尚不很清楚。
毒理研究：重復(fù)給藥毒性：Beagle犬連續(xù)12個(gè)月灌服本品320mg/kg/日（按體表面積折算，相當(dāng)于人臨床推薦劑量的1000倍），觀察到有降低血糖水平和使胰島細(xì)胞脫粒的作用，各器官未見腫脹，一只雌犬和一只雄犬發(fā)生雙側(cè)被膜下白內(nèi)障。沒有GLP研究證明本品與白內(nèi)障形成的加重?zé)o關(guān)，但本品對糖尿病及白內(nèi)障大鼠模型未見有協(xié)同致白內(nèi)障作用，對人工組織培養(yǎng)的牛眼晶狀體也無不良反應(yīng)；
遺傳毒性：本品Ames試驗(yàn)、CHL細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和昆明小鼠骨髓微核試驗(yàn)的結(jié)果均為陰性；
生殖毒性：小鼠和家兔分別經(jīng)口給予本品50倍和0.1倍的成人劑量時(shí)，出現(xiàn)子宮內(nèi)死胎。與其它磺酰脲類藥物相似，這種胎兒毒性僅發(fā)生于能誘發(fā)母體低血糖的劑量水平下，被認(rèn)為與本品的藥動(dòng)學(xué)行為直接有關(guān)。大鼠孕期和哺乳期服用較高劑量的本品會(huì)導(dǎo)致子代肱骨縮短、增生和彎曲等骨骼畸形。另外，母親在分娩時(shí)接受磺酰脲類藥物將導(dǎo)致新生兒長期嚴(yán)重的低血糖（4至10天）。哺乳期大鼠的研究表明，本品可進(jìn)入乳汁中，因此哺乳期嬰兒亦存在發(fā)生低血糖的可能。 - 【藥代動(dòng)力學(xué)】據(jù)國外資料報(bào)道，
吸收：口服給藥后，格列美脲100%在胃腸道吸收。健康人單次口服和非胰島素依賴型患者多次口服格列美脲在給藥后一小時(shí)內(nèi)吸收顯著，2~3小時(shí)血藥濃度達(dá)到峰值（Cmax），就餐時(shí)給予格列美脲，平均達(dá)峰時(shí)間略升高12%，而平均Cmax和血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）輕度降低（分別為8%和9%）。
分布：健康人靜脈注射格列美脲后，表觀分布容積（Vd）是8.8L(113ml/kg)，總清除率是47.8ml/min，蛋白結(jié)合率大于99.5%。
代謝：無論是靜脈注射或口服格列美脲，格列美脲通過氧化生物轉(zhuǎn)化作用完全代謝。主要代謝產(chǎn)物是環(huán)己基羥甲基衍生物（M1）和羧化衍生物（M2）。細(xì)胞色素P450IIC9已被證明參與了格列美脲向M1的生物轉(zhuǎn)化。M1經(jīng)一個(gè)或幾個(gè)細(xì)胞溶質(zhì)酶作用而進(jìn)一步代謝為M2，M1在動(dòng)物模型上與它的母體化合物相比有大約1/3的藥理活性，而M2沒有此活性，然而關(guān)于M1降血糖作用是否在臨床上有意義目前尚不清楚。
排泄：當(dāng)用14C標(biāo)記的格列美脲口服給藥時(shí)，七天內(nèi)總放射性的近60%在尿中出現(xiàn)，其中，M1和M2（占主要）占80~90%。約40%的放射性出現(xiàn)在糞便中，其中M1和M2（占主要）占約70%，母體藥物沒有在尿中或糞中發(fā)現(xiàn)。在患者靜脈注射給藥后，格列美脲和它的M1代謝產(chǎn)物均未發(fā)現(xiàn)有膽汁排泄。
藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：在正常人給予單劑量，劑量比例（1，2，4和8mg）研究和在2型糖尿病患者給予單劑量和多劑量，平行劑量比例（4mg和8mg）研究結(jié)果表明格列美脲沒有在血清蓄積，且格列美脲的藥代動(dòng)力學(xué)在2型糖尿病患者和健康志愿者中沒有差異。格列美脲的口服清除率在1～8mg間沒有變化，提示為線性藥代動(dòng)力學(xué)。
特殊人群：
老年人 比較了65歲以下2型糖尿病病人和65歲以上2型糖尿病病人在每天給藥6mg后的差異，結(jié)果表明兩組間格列美脲的藥代動(dòng)力學(xué)無顯著差異。老年病人與年輕病人相比，血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)平均AUC低大約13%，經(jīng)平均體重校正后的清除率高大約11%。
兒童 未進(jìn)行兒童病例的研究。
性別 體重差異經(jīng)校正后，男性與女性的格列美脲藥代動(dòng)力學(xué)無顯著差異。
種族 未進(jìn)行專門實(shí)驗(yàn)研究種族的差異，但在2型糖尿病患者的安慰劑對照的研究中，格列美脲的抗高血糖作用在白人（N=536），黑人（N=63）和西班牙人具有可比性。
腎功能不全：在15例腎功能較差的患者中進(jìn)行單劑量、開放性研究，平均血肌酐清除率（CLcr）水平不同的3組患者服用格列美脲3mg：（I組CLcr=77.7ml/min，n=5），（II組CLcr=27.7ml/min，n=3），（III組CLcr=94ml/min，n=7）。在全部3組患者中，格列美脲耐受良好，結(jié)果顯示格列美脲血清水平隨腎功能下降而下降。然而，M1和M2的血清水平（平均AUC值）從I組到III組升高了2.3倍和8.6倍。終末半衰期（T1/2）沒有變化，但M1和M2的T1/2隨腎功能下降而升高，但M1和M2的平均尿排泄占總劑量的百分?jǐn)?shù)降低（從I組到III組分別降低44.4%、21.9%和9.3%）。
對16位有腎功能損害的2型糖尿病患者進(jìn)行了每日服用1~8mg劑量的為期3個(gè)月的多劑量研究，結(jié)果與服用單劑量患者一致。腎清除率低于22ml/min的患者每日僅服1mg格列美脲，即可有效控制血糖。研究結(jié)果提示對于有腎病的2型糖尿病患者，每日給予1mg的格列美脲可以起效，劑量可以根據(jù)空腹血糖水平進(jìn)行調(diào)整。
肝功能不全：未進(jìn)行研究。 - 【貯藏】遮光，密封，在干燥處保存。
- 【有效期】24個(gè)月
- 【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】中國藥典
如有問題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
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