- 【藥品名稱】
通用名稱：依西美坦片
英文名稱：Exemestane Tablets
漢語拼音：Yiximeitan Pian - 【成份】依西美坦。化學(xué)名稱：6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
- 【性狀】本品為白色或類白色片或薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
- 【適應(yīng)癥】
用于經(jīng)他莫昔芬輔助治療2-3年后，絕經(jīng)后雌激素受體陽性的婦女的早期浸潤性乳腺癌的輔助治療，直至完成總共5年的輔助內(nèi)分泌治療。
用于經(jīng)他莫昔芬治療后，其病情仍有進(jìn)展的自然或人工絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌。
尚不明確本品在雌激素受體陰性患者中的療效。 - 【規(guī)格】25mg
- 【用法用量】成人和老年患者：
治療早期和晚期乳腺癌患者的推薦劑量為25mg，每日一次，每次一片，建議餐后服用。
早期乳腺癌患者在接受2-3年的他莫昔芬治療后，在未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或?qū)?cè)乳腺癌的情況下，應(yīng)使用本品繼續(xù)治療，直至完成5年的聯(lián)合序貫輔助內(nèi)分泌治療(即他莫昔芬序貫依西美坦)。
晚期乳腺癌患者應(yīng)持續(xù)服用本品直至腫瘤進(jìn)展。
合并使用細(xì)胞色素P-450(CYP)3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑會(huì)降低依西美坦暴露量。患者同時(shí)接受CYP 3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑，如利福平、苯妥英時(shí)，本品的推薦劑量為50mg，每日一次，餐后服用(見【藥物相互作用】和【藥代動(dòng)力學(xué)】)。 - 【不良反應(yīng)】本品主要不良反應(yīng)有：惡心、口干、便秘、腹瀉、頭暈、失眠、皮疹、疲勞、發(fā)熱、浮腫、疼痛、嘔吐、腹痛、食欲增加、體重增加等。其他還有淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、肝功能指標(biāo)（如丙氨酸轉(zhuǎn)移酶等）異常等。在臨床試驗(yàn)中，只有3%的病人由于不良反應(yīng)終止治療，主要在依西美坦治療的前10周內(nèi)：由于不良反應(yīng)在后期終止治療者不常見（0.3%）。
- 【禁忌】禁用于已知對(duì)藥物活性成分或任何輔料過敏者，以及絕經(jīng)前和妊娠或哺乳期婦女。
妊娠婦女服用依西美坦可能產(chǎn)生胎兒傷害。基于依西美坦的作用機(jī)制，預(yù)期可引起生殖不良反應(yīng)。在大鼠和兔的非臨床研究中，依西美坦具有胚胎毒性，胎毒性和致流產(chǎn)作用。
依西美坦禁用于妊娠或可能妊娠的婦女。如果患者在妊娠期間使用該藥，或在使用該藥期間發(fā)生妊娠，應(yīng)告知患者該藥對(duì)胎兒的潛在危害。 - 【注意事項(xiàng)】運(yùn)動(dòng)員慎用。
本品不適用于內(nèi)分泌狀態(tài)為絕經(jīng)前的女性。因此，如臨床允許，應(yīng)進(jìn)行LH、FSH和雌二醇水平的檢測(cè)以確定是否處于絕經(jīng)后狀態(tài)。也不應(yīng)與含有雌激素的藥物聯(lián)合使用，此類藥物將影響其藥理作用。
有肝功能或腎功能損害的患者應(yīng)慎用。
依西美坦片劑含有蔗糖，對(duì)于罕見糖耐量異常，葡萄糖-半乳糖吸收障礙或蔗糖酶-異麥芽糖酶不足的遺傳性疾病的患者，不應(yīng)使用。
依西美坦片劑含有甲基-磷酸化羥基苯，該成份可引起過敏反應(yīng)(可能表現(xiàn)為遲發(fā)性)。
由于本品是強(qiáng)降低雌激素的藥物，治療后已觀察到骨密度降低和增加的骨折率(見【臨床試驗(yàn)】)。依西美坦用于輔助治療時(shí)，患有骨質(zhì)疏松癥或有骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的女性在治療開始時(shí)應(yīng)采用骨密度測(cè)量法對(duì)骨礦物質(zhì)密度進(jìn)行正規(guī)檢查。監(jiān)測(cè)患者的骨密度丟失，并在需要時(shí)進(jìn)行治療。
因?yàn)樵缙谌橄侔D女中相關(guān)的維生素D嚴(yán)重缺乏極其普遍，應(yīng)該在開始芳香酶抑制劑治療前考慮進(jìn)行25羥基維生素D水平的例行評(píng)估。維生素D缺乏的婦女應(yīng)接受維生素D補(bǔ)充劑。
【對(duì)于駕駛和機(jī)械操作的影響】
有使用本品后發(fā)生困倦、嗜睡、乏力、頭暈的報(bào)告。應(yīng)提醒使用本品的患者，如果發(fā)生這些癥狀，其操作機(jī)器或駕車的體力和/或精神狀態(tài)可能會(huì)受到影響。 - 【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦：妊娠分類X。
妊娠婦女應(yīng)用依西美坦可能有胎毒性，且對(duì)絕經(jīng)前乳腺癌婦女未證實(shí)臨床獲益。依西美坦禁用于妊娠或可能妊娠的婦女。依西美坦沒有在妊娠婦女中進(jìn)行足夠且控制良好的研究。
給大鼠口服1mg/kg的依西美坦，發(fā)現(xiàn)14C標(biāo)記的依西美坦能透過胎盤。母鼠和胚胎血液內(nèi)依西美坦及其代謝產(chǎn)物的濃度大致相等。在交配前14天起給大鼠口飼依西美坦直到妊娠的第15或20天，然后在哺乳期第21天起重新給予依西美坦，當(dāng)依西美坦的劑量達(dá)到4mg/kg/天(約相當(dāng)于人用推薦劑量的1.5倍，按mg/m2計(jì)算)時(shí)可以觀察到胎盤重量的增加。當(dāng)依西美坦劑量等于或大于20mg/kg/天時(shí)可以觀察到過期妊娠和異常分娩或難產(chǎn)。在這些劑量也可以觀察到胚胎吸收增加、存活胎仔數(shù)量下降、胎仔體重下降和骨化延遲。在胎仔器官發(fā)生階段給予妊娠大鼠依西美坦，劑量直至810mg/kg/天(約相當(dāng)于人用推薦劑量的320倍，按mg/m2計(jì)算)也未觀察到胎仔畸形。在胎仔器官發(fā)生階段給予兔子每天劑量的依西美坦，劑量在90mg/kg/天(約相當(dāng)于人用推薦劑量的70倍，按mg/m2計(jì)算)時(shí)可以導(dǎo)致胎盤重量的下降。劑量在270mg/kg/天時(shí)可以觀察到流產(chǎn)、胚胎吸收增加和胎仔體重下降。在兔子中劑量直至270mg/kg/天(約相當(dāng)于人用推薦劑量的210倍，按mg/m2計(jì)算)時(shí)未發(fā)現(xiàn)胎仔畸形發(fā)生率的增加。
如果患者在妊娠期間使用該藥，或在使用該藥期間發(fā)生妊娠，應(yīng)告知患者該藥對(duì)胎兒的潛在危害及流產(chǎn)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
哺乳期婦女：本品僅適用于絕經(jīng)后婦女。然而，大鼠口飼放射標(biāo)記的依西美坦后15分鐘內(nèi)乳汁中出現(xiàn)依西美坦相關(guān)的放射性標(biāo)記物。在單次口飼劑量為1mg/kg的14C標(biāo)記的依西美坦后24小時(shí)，大鼠乳汁和血漿中依西美坦及其代謝產(chǎn)物的濃度近似相等。尚不清楚依西美坦是否可泌入人乳汁中。因?yàn)樵S多藥物可以泌入人乳汁中，所以應(yīng)防止哺乳期婦女不慎使用本品。 - 【兒童用藥】尚未評(píng)估本品在兒童患者中的療效和安全性。不推薦兒童使用。
- 【老年用藥】在老年患者中使用本品無特別注意事項(xiàng)。參見【用法用量】。
- 【藥物相互作用】盡管尚未對(duì)這種相互作用的臨床意義進(jìn)行評(píng)估，但是與已知對(duì)CYP3A4有誘導(dǎo)作用的藥物，如：利福平、抗驚厥藥[苯妥英、卡巴咪嗪、苯巴比妥等]及某些含有貫葉連翹提取物[St John’s Wort]的中草藥制劑，合并用藥時(shí)，可以顯著減少依西美坦的暴露，可能會(huì)降低本品的療效。因此建議同時(shí)接受細(xì)胞色素P-450(CYP)3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑的患者進(jìn)行劑量調(diào)整(見【用法用量】和【藥代動(dòng)力學(xué)】)。
依西美坦應(yīng)慎與通過CYP3A4代謝且治療窗窄的藥物聯(lián)合使用。尚無本品與其他抗癌藥物聯(lián)合使用的臨床經(jīng)驗(yàn)。
不應(yīng)將依西美坦與其他含雌激素的藥物聯(lián)合使用，這將會(huì)降低其藥理作用。 - 【藥物過量】在依西美坦的臨床研究中，女性健康志愿者單次給藥劑量高達(dá)800mg，絕經(jīng)后的晚期乳腺癌女性高達(dá)每日600mg，這些劑量均能很好耐受。尚不知依西美坦導(dǎo)致出現(xiàn)危及生命癥狀的單次劑量。在大鼠和犬的實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)單次口服劑量分別相當(dāng)于人用推薦劑量的2000和4000倍時(shí)(按mg/m2計(jì)算)，可觀察到動(dòng)物死亡。沒有針對(duì)藥物過量的專用解藥，應(yīng)給予對(duì)癥處理。應(yīng)采用常規(guī)支持性治療，包括對(duì)患者密切的生命體征監(jiān)測(cè)和臨床觀察。
曾有一名男童(年齡不詳)誤服依西美坦片一片(25mg)，最初的體檢正常，但1小時(shí)后血常規(guī)檢測(cè)提示白細(xì)胞增多(白細(xì)胞25000/mm3，中性粒細(xì)胞90%)。4天后血常規(guī)檢測(cè)正常，未給予任何治療。 - 【藥理毒理】1.藥理
依西美坦是一種不可逆的甾體類芳香化酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)與天然雄烯二酮底物相似。絕經(jīng)后婦女的雌激素主要由雄激素通過外周組織芳香化酶的作用轉(zhuǎn)化而成。通過抑制芳香化酶從而阻斷患者體內(nèi)雌激素的生成是一種有效的、選擇性的治療絕經(jīng)后激素依賴型乳腺癌的方法。5 mg的依西美坦即可顯著降低絕經(jīng)后婦女的血清雌激素水平，劑量達(dá)10-25 mg時(shí)可最大程度（>90%）降低雌激素水平。絕經(jīng)后的乳腺癌患者接受每日25 mg依西美坦治療，其總體芳香化作用下降98％。
依西美坦不存在孕激素和雌激素樣作用，有輕微的雄激素樣作用，這可能和17-羥衍生物的結(jié)構(gòu)有關(guān)，且這種雄激素樣作用主要在高劑量時(shí)可見。在依西美坦重復(fù)每日給藥的研究中，不管是否用ACTH刺激，均未見依西美坦對(duì)腎上腺可的松和醛固酮的生物合成有影響，證明了依西美坦對(duì)甾體類固醇代謝酶的作用有選擇性。
因此，應(yīng)用依西美坦的患者不需要使用糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素的替代療法。在低劑量應(yīng)用依西美坦時(shí)可見血清LH和FSH水平非劑量依賴性的輕微增加，這一效應(yīng)預(yù)計(jì)與其藥理學(xué)特性有關(guān)，可能是由雌激素水平下降導(dǎo)致垂體水平的反饋導(dǎo)致的。體內(nèi)雌激素水平的降低會(huì)刺激垂體分泌促性腺激素，絕經(jīng)后婦女也如此。
2.毒理研究
毒理學(xué)研究 ：大鼠和犬的重復(fù)給藥的毒理學(xué)效應(yīng)通常因依西美坦的藥理學(xué)活性所致，如對(duì)生殖系統(tǒng)和附屬器官產(chǎn)生的影響。其他毒理學(xué)效應(yīng)（肝、腎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)）僅在明顯超過人體最大暴露劑量時(shí)發(fā)生，一般認(rèn)為無臨床意義。
致突變性 ：在體外細(xì)菌（Ames 實(shí)驗(yàn)）和哺乳動(dòng)物細(xì)胞（V79中國倉鼠肺細(xì)胞）中依西美坦無致突變作用。在體外沒有代謝激活的情況下依西美坦對(duì)人類淋巴細(xì)胞有致畸變作用，但在體內(nèi)（在小鼠骨髓中進(jìn)行的微核實(shí)驗(yàn)）沒有致畸變作用。在體外實(shí)驗(yàn)中依西美坦不增加大鼠肝細(xì)胞非常規(guī)DNA合成。
生殖毒性 ：與人體系統(tǒng)暴露量（應(yīng)用25 mg/天的依西美坦）相似水平的依西美坦會(huì)導(dǎo)致大鼠或兔的胚胎毒性。無致畸性的證據(jù)。
致癌性 ：雌性大鼠2年致癌性研究中，未觀察到治療相關(guān)的腫瘤發(fā)生。雄性大鼠研究中，由于慢性腎病導(dǎo)致的早期死亡，于第92周終止實(shí)驗(yàn)。小鼠2年的致癌性研究中，發(fā)現(xiàn)中、高劑量的依西美坦(150和450 mg/kg/天)在兩種性別的小鼠均能增加肝臟腫瘤發(fā)生率。這一發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為與肝臟微粒體酶的誘導(dǎo)有關(guān)，微粒體酶的誘導(dǎo)只在小鼠體內(nèi)而未在臨床研究中發(fā)現(xiàn)。高劑量依西美坦（450 mg/kg/天）作用于小鼠還可引起雄性小鼠的腎小管腺瘤，這一改變有種屬和性別特異性，且在小鼠藥物劑量比人治療劑量高63倍時(shí)才發(fā)生。在臨床上，未觀察到和依西美坦治療有關(guān)的上述效應(yīng)。 - 【藥代動(dòng)力學(xué)】健康絕經(jīng)后婦女口服本品后，依西美坦的血漿濃度以多指數(shù)的形式下降，平均終末半衰期約24小時(shí)。在單次(10mg至200mg)或多次(0.5mg至50mg)口服給藥后，依西美坦的藥代動(dòng)力學(xué)呈劑量-效應(yīng)關(guān)系。在多次給予依西美坦25mg/天之后，其血漿濃度與單次給藥后的水平相似。
對(duì)絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者和健康絕經(jīng)后婦女，在單次或多次給藥后對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較。在多次給藥之后，乳腺癌患者的平均口服清除率比健康絕經(jīng)后婦女低45%，同時(shí)系統(tǒng)暴露量相對(duì)較高。在多次給藥后，乳腺癌患者的平均AUC(75.4ng?hr/mL)大約是健康婦女的兩倍(41.4ng?hr/mL)。
吸收：口服后，依西美坦在乳腺癌婦女體內(nèi)比在健康婦女體內(nèi)的吸收更快，平均達(dá)峰時(shí)間分別為1.2小時(shí)和2.9小時(shí)。大約42%的放射性標(biāo)記的依西美坦由胃腸道吸收。與空腹?fàn)顟B(tài)相比，高脂肪早餐可使依西美坦的AUC和Cmax分別增加59%和39%。
分布：依西美坦廣泛地分布于組織內(nèi)。90%與血漿蛋白結(jié)合而且血漿結(jié)合率呈非濃度依賴性。白蛋白和α1-酸性糖蛋白均參與結(jié)合。分布在血細(xì)胞中的依西美坦及其代謝產(chǎn)物的量可以忽略。
代謝：依西美坦被大量代謝，在血漿中原形藥的量低于總給藥量10%。依西美坦代謝的第一步是氧化6位亞甲基和還原17-酮基，隨后形成許多二級(jí)代謝產(chǎn)物。各代謝產(chǎn)物僅占少量的藥物相關(guān)物質(zhì)。代謝產(chǎn)物是非活性的或與原藥相比其對(duì)芳香化酶的抑制作用下降。一種代謝產(chǎn)物可能具有雄激素活性(見【藥代動(dòng)力學(xué)】)。人肝臟離體研究結(jié)果顯示，細(xì)胞色素P-450(CYP)3A4是參與依西美坦氧化的主要同功酶。依西美坦還可通過醛酮還原酶代謝。
排泄：給予健康絕經(jīng)后婦女放射性標(biāo)記的依西美坦后，尿中和糞便中放射性物質(zhì)的累積排泄量相似(一周內(nèi)尿樣中為42±3%，糞便中為42±6%)。經(jīng)尿排泄的原形藥低于給藥劑量的1%。
特定人群
老年人：對(duì)年齡在43至68歲的健康絕經(jīng)后婦女進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，沒有發(fā)現(xiàn)該年齡段有年齡相關(guān)的依西美坦藥代動(dòng)力學(xué)的改變。
性別：禁食條件下，依西美坦單次給藥25mg后，健康男性(平均年齡32歲)的藥代動(dòng)力學(xué)與健康絕經(jīng)后婦女(平均年齡55歲)相似。
人種：尚未評(píng)估人種對(duì)依西美坦藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
肝功能損害：在中度或重度肝功能損害(Childs-Pugh B或C級(jí))的受試者中進(jìn)行了依西美坦藥代動(dòng)力學(xué)研究。25mg單劑量口服給藥后，依西美坦的AUC(血藥濃度-時(shí)間曲線下面積)約比健康志愿者AUC高3倍。但依西美坦劑量增至每天200mg，非危及生命的不良事件呈中度增加，基于上述經(jīng)驗(yàn)無需進(jìn)行劑量調(diào)整。
腎功能損害：依西美坦25mg單劑量口服給藥后，中度或重度腎功能損害(肌酐清除率＜35mL/min/1.73m2)的受試者AUC約比健康志愿者高3倍。但依西美坦劑量增至每天200mg，非危及生命的不良事件呈中度增加，基于上述經(jīng)驗(yàn)無需進(jìn)行劑量調(diào)整。
兒童：尚未進(jìn)行兒童患者藥代動(dòng)力學(xué)研究。
藥物相互作用
依西美坦并不抑制任何主要的CYP同功酶，包括CYP 1A2、2C9、2D6、2E1和3A4。
在一項(xiàng)對(duì)10位健康絕經(jīng)后志愿者進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的研究中，預(yù)先給予志愿者CYP 3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑利福平600mg/天，連續(xù)14天，然后給予單次依西美坦25mg，平均最大血藥濃度(Cmax)和AUC0–∞分別減少了41%和54%(見【用法與用量】和【藥物相互作用】)。
在一項(xiàng)臨床藥代動(dòng)力學(xué)的研究中，合用酮康唑(CYP 3A4的強(qiáng)抑制劑)對(duì)依西美坦的藥代動(dòng)力學(xué)無顯著影響。盡管沒有使用抑制劑進(jìn)行其它正式的藥物相互作用研究，但CYP同功酶抑制劑不太可能對(duì)依西美坦的清除產(chǎn)生顯著影響。 - 【貯藏】遮光，密封保存。
- 【有效期】36個(gè)月
- 【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】中國藥典
如有問題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
位置：