2025年7月，由博瑞醫(yī)藥聯(lián)合AI藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)予路乾行共同開(kāi)發(fā)的候選藥物BGM1812，正式發(fā)表于國(guó)際藥物化學(xué)權(quán)威期刊《JournalofMedicinalChemistry》。作為一款A(yù)MY3R與CTR的雙重激動(dòng)劑，BGM1812在動(dòng)物模型中不僅展現(xiàn)出顯著的體重控制效果，更在長(zhǎng)期給藥下保持了良好的瘦體重指標(biāo)，體現(xiàn)出"減脂不減肌"的藥效特征。[1]
JMC期刊發(fā)布
在持續(xù)擴(kuò)張的減重藥物市場(chǎng)中，如何在有效減少體脂的同時(shí)，避免瘦體重流失，已成為新一代代謝干預(yù)藥物設(shè)計(jì)的關(guān)鍵目標(biāo)。
面向真實(shí)的減重需求
隨著肥胖相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)持續(xù)加重，全球范圍內(nèi)對(duì)安全、有效的體重控制藥物提出了更高要求。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)，2022年，有25億年齡在18歲及以上的成人超重，其中包括超過(guò)8.9億成人患有肥胖癥。
近年來(lái)，GLP-1類藥物在減重領(lǐng)域的快速發(fā)展極大推動(dòng)了市場(chǎng)擴(kuò)容。國(guó)際投行巨頭摩根士丹利（MorganStanley）在其報(bào)告中指出，全球減重藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)將于2035年達(dá)到1500億美元規(guī)模。
在GLP-1類藥物帶動(dòng)全球減重藥物市場(chǎng)快速增長(zhǎng)的同時(shí)，其廣泛使用中也逐漸暴露出一個(gè)不可忽視的風(fēng)險(xiǎn)：顯著的瘦體重下降。
因此，目前市場(chǎng)已逐步形成行業(yè)共識(shí)：真正具有長(zhǎng)期治療價(jià)值的減重藥物，不應(yīng)僅僅關(guān)注"體重下降"，而要實(shí)現(xiàn)脂肪減少與肌肉保留的動(dòng)態(tài)平衡。
如何在實(shí)現(xiàn)有效體重管理的同時(shí)，保留肌肉質(zhì)量、維持代謝穩(wěn)定性，成為當(dāng)前減重藥物設(shè)計(jì)中的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。BGM1812，正是在這一問(wèn)題導(dǎo)向下提出的解決方案。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示多維藥效優(yōu)勢(shì)
BGM1812是在AI輔助分子篩選與分子動(dòng)力學(xué)模擬指導(dǎo)下設(shè)計(jì)的一種新型雙靶點(diǎn)多肽分子。予路乾行研究團(tuán)隊(duì)首先以Petrelintide為基礎(chǔ)，采用分子動(dòng)力學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)其Ile(Me)24突變?yōu)镚ly(Me)24后可形成BGM1802，進(jìn)而顯著提升抗聚集傾向。模擬結(jié)果進(jìn)一步揭示，BGM1802在AMY3R與CTR的結(jié)合位點(diǎn)中，其L12、F15、L16三聯(lián)疏水殘基與受體內(nèi)疏水殘基可共同構(gòu)建"疏水籠"結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)受體配體復(fù)合物的穩(wěn)定性，并促進(jìn)受體激活。
基于這一疏水籠機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)借助分子動(dòng)力學(xué)模擬與AI自由能打分方法，對(duì)L12和F15殘基進(jìn)行了α?碳甲基化修飾，成功設(shè)計(jì)出新一代分子BGM1812和BGM1813，進(jìn)一步強(qiáng)化與受體的疏水相互作用。
這一設(shè)計(jì)策略也在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中得到了充分驗(yàn)證：
? 體外cAMP激活實(shí)驗(yàn)顯示，BGM1812在AMY3R的EC??由1.126nM降至0.627nM，在CTR的EC??由4.995nM降至2.270nM，激動(dòng)效價(jià)提升約50%。
? 藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中，大鼠單次皮下注射（1mg/kg）后，BGM1812在36小時(shí)內(nèi)展現(xiàn)出更高的初期血藥濃度，雖然整體AUC與半衰期（t?/?）與Petrelintide相當(dāng)，但在早期暴露量上具有明顯優(yōu)勢(shì)。
? 長(zhǎng)期給藥的DIO大鼠模型實(shí)驗(yàn)證明，在每3天注射一次、連續(xù)10次的給藥方案下，BGM1812（0.04mg/kg）帶來(lái)了更顯著的體重下降效果，且在脂肪減少的同時(shí)，更好地保留了瘦體重，具備"減脂不減肌"的代謝調(diào)節(jié)潛力。
分子動(dòng)力學(xué)模擬中的穩(wěn)定構(gòu)象
服務(wù)于多靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的實(shí)際需求
在BGM1812項(xiàng)目中，予路乾行提供了從靶點(diǎn)建模、構(gòu)象預(yù)測(cè)、能量評(píng)價(jià)到結(jié)構(gòu)優(yōu)化的全過(guò)程建模支持。該平臺(tái)基于多尺度分子動(dòng)力學(xué)模擬與AI算法融合的核心框架，能夠在項(xiàng)目早期識(shí)別結(jié)合機(jī)制關(guān)鍵殘基、提出優(yōu)化建議，并輔助完成成藥性評(píng)估與候選結(jié)構(gòu)篩選。
BGM1812的成功發(fā)表，是博瑞醫(yī)藥與予路乾行基于機(jī)制共識(shí)和臨床問(wèn)題導(dǎo)向開(kāi)展深度協(xié)同的又一成果。對(duì)于平臺(tái)方而言，這不僅是一次結(jié)構(gòu)優(yōu)化能力的驗(yàn)證，更是AI藥物設(shè)計(jì)在多靶點(diǎn)代謝干預(yù)方向上的落地案例。
[1]參考文獻(xiàn)：ZongL,ZhangZ,LiX,JiaJ,JiangX,WangZ,LiuW,ShenX,FengX,HuangY,DingH,SongY,ZhengZ,YuanJ,LiH.DiscoveryofBGM1812,aNovelDualAmylinandCalcitoninReceptorAgonistforObesityTreatment.JMedChem.2025Jul3.https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c01120.
關(guān)于予路乾行
蘇州予路乾行生物科技有限公司（DivamicsInc.）打造了獨(dú)特的多尺度分子動(dòng)力學(xué)模擬平臺(tái)與創(chuàng)新藥早研決策AI平臺(tái)，旨在更精準(zhǔn)理解藥物分子與靶點(diǎn)的動(dòng)態(tài)相互作用和作用機(jī)制，理性設(shè)計(jì)藥物，預(yù)測(cè)藥效和成藥性，突破傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)瓶頸，為小分子、多肽、大分子等多種類型的藥物研發(fā)提供Hits-to-PCC一體化研發(fā)平臺(tái)。公司獲評(píng)蘇州市工業(yè)園區(qū)科技領(lǐng)軍項(xiàng)目、蘇州市級(jí)姑蘇領(lǐng)軍人才項(xiàng)目、國(guó)家高新技術(shù)企業(yè)，核心技術(shù)獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主RoaldHoffmann教授推薦。公司總部位于蘇州，在北京設(shè)有計(jì)算中心，在新加坡、日本設(shè)有BD合作中心，目前已與超50家國(guó)內(nèi)外生物醫(yī)藥企業(yè)合作推進(jìn)70余條新藥研發(fā)管線。
關(guān)于博瑞醫(yī)藥和BGM1812
博瑞醫(yī)藥（股票代碼：688166.SH）是一家創(chuàng)新型制藥公司，聚焦代謝與呼吸疾病領(lǐng)域，以全球視野布局創(chuàng)新藥研發(fā)；公司產(chǎn)品覆蓋原創(chuàng)性新藥、復(fù)雜制劑和首仿、難仿、特色原料藥，持續(xù)打造高技術(shù)壁壘，致力于滿足全球患者未被滿足的臨床需求。BGM1812是AMY3R和CTR的雙激動(dòng)劑，其臨床前試驗(yàn)結(jié)果表現(xiàn)出優(yōu)異的受體激活、穩(wěn)定的體重減輕效果，支持其作為下一代淀粉樣蛋白類似物治療肥胖的潛力。
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